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            α1肾上腺素能受体阻滞剂与男性性功能关系的研究进展


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            Chinese Journal of Andrology V01.1 9 No.5 2005

            Q。肾上腺素能受体阻滞剂与男性性功能关系的研究进展
            上海交通大学附属第九人民医院泌尿外科(上海
            20001 1)

            姚海军综述





            姚德鸿审校

            男性性功能和性功能障碍是现代男科学研究中的 重要课题。男性性功能是指性欲、阴茎勃起、泌精、 射精和性快感等一系列本能性生理现象,其间有相互 关联,亦有独立性。当上述性生理过程中任何一环 发生障碍,就会导致包括:性欲减退、勃起功能障 碍(Erectile dysfunction,ED)、射精障碍和性快感 障碍…。这些障碍可以单独发生,也可以合并发生, 其中ED和射精障碍最为常见,最为重要。目前研究认为性 功能与Q 1肾上腺素能受体((Iladrenoceptor,Q 1AR)之 间存在着一定的联系。本文主要从alAR阻滞剂对阴茎勃 起功能和射精功能的影响阐述其与男性性功能的研究 进展。 一、QIAR与a1AR阻滞剂概述 Q?AR广泛分布于人体的各种器官和组织中,并 介导多种生理效应;aIAR有多种受体亚型,1974年Q AR被细分为Q,受体和Q:受体两种亚型,1994年8月国 际药理联合会将Q-AR再细分为Q。A、Q-B、QtD三种亚 型,分子生物学方面克隆出q。。、Q。n、Q—d受体与之相对 应;1994年以前命名为CIIC的亚型因其药理特点和体内 分布与a—A相一致,在1994年被并入Q-A内,不再使用


            贮存于内质网中Ca“释放,细胞浆内Ca“升高,激活 肌凝蛋白轻链激酶,肌凝蛋白与肌动蛋白互相作用而 使平滑肌收缩…。如果能够控制Q?AR对平滑肌的舒 缩调控,就能调节阴茎海绵体平滑肌的状态。目前 应用alAR主要用于治疗因前列腺增生产生的下尿路 症状(Lower
            urinary tract

            symptoms,LUTS),改

            善排尿症状,较少应用于ED的治疗”1。有少量研究 提示在用a-AR阻滞剂治疗男?[生LUTS时性功能可得到 明显改善一1也有文献报道uu川:应用坦索罗辛有改善阴 茎勃起功能,但是有逆行射精现象和首剂加倍效应;应 用多沙唑嗪控释片(Cardura XL“,可多华)¨”改善阴 茎勃起功能作用优于坦索罗辛,而且没有逆向射精发 生,可能与多沙唑嗪同时具有阻滞QtDAR有关,另外, 在用药方面不需要首剂加倍,血药浓度平稳,这与其胃 肠治疗系统(Gastrointestinal 技术有关。 二、a-AR阻滞剂对勃起功能的作用 阴茎勃起是一种通过植物神经、内分泌及心理效 应等综合调控下的血管血流动力学反应,使阴茎海绵 体充血胀大的过程,从本质上来说是一系列植物神 经、血管活动集中于阴茎这一特殊的平滑肌器官的结 果。生理性勃起的基本条件是完整的植物神经传导通 路,健全的阴茎结构组织以及充足的动脉充盈压。阴 茎勃起首先通过视、听、嗅、触觉和幻想等各种性 刺激使中枢神经产生性冲动,然后通过植物神经的交 感与副交感兴奋与否,影响到阴茎海绵体,或者由 刺激外生殖器经阴茎骶髓反射弧,使副交感神经兴 奋,神经末梢纤维释放神经递质,借助于神经递质 的作用使阴茎海绵体平滑肌和动脉血管平滑肌舒张, 动脉血供大增,流入阴茎海绵体和海绵窦的血量急剧 增加,阴茎体积迅速增大,海绵窦状隙扩大将位于 其壁及白膜间的小静脉压迫,白膜的伸展牵拉作用导 致导静脉(沟通海绵窦与阴茎的静脉,由白膜下小 静脉组成)压迫,使得静脉回流受阻,海绵体动. 静脉短路闭合,入窦血量增多,出窦血量减少,加 之白膜对海绵体膨胀的限制,使阴茎增粗、变硬, 最终使阴茎出现坚挺勃起”“。 Saenz等¨“提出了有关阴茎勃起的神经因素学 说,较精辟地阐述了维持和调节阴茎海绵体张力的生 理学机制,即正常阴茎勃起与阴茎海绵体平滑肌的收
            therapeutic system,GITS)

            1cAR这一名称“1。因三种alAR的受体亚型在男性

            下尿路的分布和功能各有不同,由此开始了对atAR亚 型的分布、生理功能、病理生理、药理方面研究的关注, 为l临床工作奠定理论基础。 在男性生殖系统分布的Q AR主要是(11AR,a2AR 很少。在阴茎海绵体、阴茎血管、前列腺基质、前 列腺包膜、前列腺部尿道、精囊、膀胱、输精管和睾 丸附睾组织中,富含着大量alAR;除膀胱体和膀胱颈部 含有一部分Q-DAR外,男性生殖系统均富含Q-AAR”1。 实验表明”:人类阴茎海绵体平滑肌内和阴茎血管组织 内有高密度的Q AR,同时海绵体内交感神经末梢能产 生高浓度去甲肾上腺素。Price等p1首先报道已将人海 绵体组织内Q AR亚型mRNA鉴定出来。Traish等一’01 用受体结合试验及传统的离体组织收缩实验,对人类 阴茎海绵体组织功能性(11AR蛋白的特征进行研究, 进一步证实阴茎海绵体组织中存在Q,A、Q叭Q。D三 种AR亚型,其中以QtA,QtD受体亚型为主要”1, 传递阴茎海绵体平滑肌的收缩和维持其松弛状态。在 分子生物学水平研究中,Q。AR兴奋后平滑肌靶细胞 内的生化改变主要为三磷酸肌醇及二酰基甘油增高,使

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            中国男科学杂志2005年第19卷第5期

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            缩、松弛有关,在阴茎勃起过程中要求阴茎海绵体 平滑肌的张力和阴茎海绵体平滑肌收缩和松弛必须达 到一定的平衡。目前认为人类阴茎海绵体的收缩和松 弛状态受到两方面的调节和控制:(I)受植物神经 系统支配(肾上腺素能介导的交感和副交感神经系 统);(2)局部因素(NO介导)。研究显示”‘”: 控制阴茎勃起的神经主要有交感神经和副交感神经, 通过调控去甲肾上腺素的释放和控制Q AR的刺激引 起阴茎海绵体平滑肌收缩和松弛。交感神经兴奋与否 是通过Q。AR来传递的,决定着进入阴茎海绵体内的

            嗪组ED发生率较低(2.8%),而安慰剂组为5%。 Kaplan等睇刮在灵长目动物猴子实验中发现多沙唑嗪 能作用于阴茎QtAR,实验中给阴茎海绵体注射多沙 唑嗪能使阴茎完全勃起。多沙唑嗪是一个高选择性Q

            。AR阻滞剂,其主要作用于Q…QmAR,而在阴茎
            海绵体和血管平滑肌富有此两种受体。目前推广应用的 是可多华,血药浓度稳定,副作用小。在应用可多华 治疗良性前列腺增生的临床研究中发现¨“:该药除了 能够改善良性前列腺增生引起的LUTS外,还能改 善、提高患者的性功能。Rose等¨刘在给ED病例服用 西地那非无效的情况下加用可多华作为联合用药,取 得了相当满意的效果,而且没有发生因5.型磷酸二酯 酶抑制剂与高选择性Q,AR阻滞剂联合应用而产生的 副反应。 三、a-AR阻滞剂对射精功能的影响

            血流量,即决定着阴茎勃起时的坚挺程鹿副交感神经
            兴奋其介质的作用使阴茎海绵体平滑肌和血管平滑肌 处于松弛状态,进入该部位的动脉血流增加,阴茎膨大 而勃起,这种现象通常发生在夜间,即夜间阴茎胀大 试验(Noctural
            penile

            tumescence,NPT)。在最近研究

            中显示¨…:这种现象是机体为了保护、促进阴茎海绵

            人类的射精过程受到来自于脊髓T-,也z交感神经
            节发出的交感神经节后纤维和骶髓S:4分出的神经纤 维支配与控制;前者与分布在膀胱颈部、前列腺、附 睾、输精管、精囊上的Q-AR发生联系并支配这些器 官的活动,后者主要影响外生殖器部位的感觉传递和 与性活动相关的肌肉运动。当交感神经兴奋时,其 神经末梢释放出去甲。肾上腺素作用于AR,使得附 睾、输精管、精囊、前列腺组织中的平滑肌产生收缩效 应,附睾、输精管、精囊、前列腺内的液体进入后尿 道;继之副交感神经兴奋作用于后尿道,内括约肌 收缩外括约肌放松,将进入后尿道的精液射出尿道[3】。 如果主动将Q。AR加以阻滞,那么就可以阻滞附睾、 输精管、精囊、前列腺组织内的平滑肌收缩的过程,就 能达到减慢射精过程的目的。在动物实验和临床治疗 研究中发现许多Q。AR阻滞剂能够达到上述效应,临 床应用Q。AR阻滞剂治疗早泄确实起到了延长射精潜 伏时问。由此可见,如果能够调整与选择某一浓度或 剂量的{21AR阻滞剂应用于早泄治疗,则有可能延长射 精的潜伏时间。 但是问题接踵而至,利用Q?AR阻滞剂治疗早泄 时有文献报告可能会产生异常射精、逆行射精等并发 症,这种并发症在目前应用的多种Q?AR阻滞剂中均 可发生,但发生的概率差别较大,一般说来,阿呋 唑嗪发生率较低,而坦索罗辛发生率较高。例如以 坦索罗辛为代表的{2,AAR阻滞剂治疗早泄时发生如此 情况口6’圳。据报道,在使用坦索罗辛的患者中,发 生逆行射精或延迟射精的概率为4.5%一14%“…。但是 服用可多华却未发生逆向射精,其中的原因值得探 讨。也许与膀胱颈部的Q-A与a-D。肾上腺素受体亚型 存在的比例有关,两者在松弛膀胱颈部的作用点可能 存在差异。

            体功能而出现的“自我保护’现象,以能经常保持阴茎海
            绵体内有足够的氧饱和度。另外,去甲肾上腺素诱导的 平滑肌收缩相对于NO介导的平滑肌松弛更显著地引起 ED…1。由此,我们可以看到正确调节Q,AR功能状 态,能够改善、提高勃起功能,达到完美的性生活。 20世纪80年代初,Virag(1981)””和Brindley (1983)”w两位学者相继发现阴茎海绵体内注射罂素碱或 酚妥拉明数分钟后可引起阴茎勃起。国内姚德鸿…1在80 年代中期首先用酚妥拉明+罂粟碱联合应用于阴茎海绵 体内注射,达到了相当满意的阴茎勃起效果。酚妥拉 明是一种竞争性、非选择性a,AR和a zAR受体阻滞 药,其作用持续时间较短。通过阻断胞突接合后血管中 Q-AR和Q 2AR受体,因而引起血管内平滑肌扩张; 在阴茎海绵体局部应用使得海绵体内平滑肌松弛和动 脉血管平滑肌舒张,血流量增加。罂粟碱直接作用于阴茎 海绵体平滑肌细胞,抑制磷酸二酯酶,增加细胞内环磷酸 腺苷(cAMP)的浓度,cAMP将血管平滑肌中的触酶 钙移出细胞胞质,产生一个没有神经参与的直接的平滑 肌松弛效应,两者联合应用达到了理想的勃起效应。 1988匀ZGwinup…1首先应用酚妥拉明片剂5∞嚷治疗勃起功 能障碍,虽然能够使阴茎勃起,但是有效率较低,而 且对Q AR亚型选择性差,既有Q,AR的作用,又有Q :AR的作用。a2AR阻滞剂的口服应用对全身有一定副 作用,如:心血管系统:经常出现直立性低血压和 心动过速,偶然出现急性或延长性低血压、极少出 现心绞痛;中枢神经系统:偶然出现头晕和衰弱; 胃肠道:偶然出现恶心、呕吐和腹泻;其它方面: 偶然出现鼻塞和红晕。因此,没有得到广泛推广应 用。Grimm等“‘”’在一项5种抗高血压药物对ED的长 期影响的研究中发现:抗高血压治疗2年后多沙唑

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            Chinese Journal of Andrology V01.1 9 No.5

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            四、总结 男性性功能障碍是复杂多因素相互作用的结果, 随着年龄增长,血管性病变、代谢性病变、下尿路 梗阻性病变(尤指前列腺)的出现均可引起/或加重 男性性功能障碍。Q,AR与上述这些疾病存在着关 联,选择某种Q tAR亚型的阻滞剂既能治疗关联性疾 病,又能改善/或治疗男性性功能障碍有待进一步研 究。目前应用U?AR阻滞剂在治疗男性性功能障碍方 面的研究甚少,而临床应用观察与研究多为近期效 应,对长期应用目前缺乏资料。只有进一步阐明各 种fl-AR亚型在勃起功能和射精发生过程中所起的作 用,才能针对性地给予Cl。AR阻滞剂,起到最大程度 地治疗和改善男性性功能障碍的作用。因此,寻找 和研制起效快、疗效确切和毒副作用小的药物,具 有十分重要的意义。
            关键词 能障碍 男性
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